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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

建设高质量创新联合体******

　　本期光明网理论学术动态导读关注创新联合体、高等教育数字化、市场经济体制、科技文化自信等话题，欢迎网友踊跃参与讨论。

　　【邸晓燕：建设高质量创新联合体】

　　北京化工大学文法学院邸晓燕认为创新联合体是多主体联合攻关的有效组织形式，建设高质量创新联合体是实施创新驱动发展战略的一条有效途径。创新联合体一般由领军企业主导，联合产学研各方，通过产业技术创新战略联盟、平台、中心、实验室等形式开展联合创新活动。建设高质量创新联合体，可以提高国家创新体系的整体效能。一是提升跨产业的创新绩效。创新联合体的协作创新是一种开放创造和共享。利用创新联合体开展更具战略导向、跨产业、跨组织的合作，有利于通过协同创新提升创新绩效。二是推动创新链、人才链深度融合。通过共建实验室、合作开展项目等方式建设高质量创新联合体，加强企业主导的产学研深度融合，有利于激发创新者的创新潜能，有利于吸引和培养科技领军人才和创新团队，促进人才的合理布局和协调发展。三是有助于优化创新文化环境。在创新联合体内，各方能够形成和巩固彼此之间的信任关系，形成良好的创新文化环境。建设高质量创新联合体是一项系统工程，当前可以从以下三个方面着力。一是优化组织模式和运行机制。创新联合体涉及多个主体，需要协调不同层次的利益关系，建立新的协调与合作方式，推动跨学科、跨产业、跨领域的更广泛更多样化的合作。二是加大基础设施建设力度。三是为创新联合体提供市场机会、技术变革趋势等重要信息，营造良好政策支持环境，帮助创新联合体明确创新方向、把握创新机遇。

　　摘编自《人民日报》

　　【张卫国：以数字化变革推进高等教育提质增效】

　　西南大学校长、教授张卫国认为建设高质量高等教育体系，需要通过数字教育全面支撑学生学、教师教、学校管各环节，由此形成引领高等教育提质增效、创新发展的基础性力量。高等教育的数字化变革，应当从资源、平台、手段等维度入手，加快全领域、全流程、全要素转型升级，推进教育现代化，重塑高等教育格局。主要应从以下三个方面着手。一、基于“新形态”，构建“新生态”。为应对新冠肺炎疫情，我国实施了全球范围内最大规模的有组织在线教育，尽力保障高校在线课程开出率。信息技术日渐成为教育系统性变革的内生变量，数字教育成为一种新的教育形态，支撑着教育现代化的发展。发挥信息技术的优势，整合各种资源要素，加快推进技术应用与教育内容、平台终端、管理手段相融合，真正推动教育的理念更新、模式变革、体系重构。二、立足“新场景”，打造“新场域”。数字教育突破了物理的边界、技术的限制、身份的制约，为教师教、学生学打开了多种想象和可能，高等教育的场景更是无限。用好信息技术设施支撑的各类平台，建立具有物联化、感知化、泛在化特征的新型教育场域，促进教育环境的智能化转型。三、积聚“新线条”，集成“新链条”。现代教育已经从传统的教与学这种“一线两端”的形式，发展为一个循环系统，由多条线组成，不仅关系教、学、研，还涉及管、服、评，一个方面的水平往往会影响另一方面的质量。唯有由不同线条构成的“教育链条”融合协同，数字教育才有智慧，教育的效果才能显现。

　　摘编自《光明日报》

　　【丁茂战：构建高水平社会主义市场经济体制】

　　北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心丁茂战认为未来五年是全面建设社会主义现代化国家开局起步的关键时期，前进道路上，要牢牢把握重大原则，深入推进改革创新，着力破解深层次体制机制障碍，构建高水平社会主义市场经济体制，不断提高国家治理体系和治理能力现代化水平，不断彰显中国特色社会主义制度优势，不断增强社会主义现代化建设的动力和活力，把我国制度优势更好转化为国家治理效能。构建高水平社会主义市场经济体制应从三个方面入手。一是坚持和完善基本经济制度，激发市场主体活力。社会主义市场经济体制是中国特色社会主义的重大理论和实践创新，是社会主义基本经济制度的重要组成部分。要按照党的二十大报告部署，坚持和完善社会主义基本经济制度，毫不动摇巩固和发展公有制经济，毫不动摇鼓励、支持、引导非公有制经济发展。包括坚持和完善社会主义基本经济制度、加快国有经济布局优化和结构调整、深化国有企业改革、持续优化民营企业发展环境、积极支持中小微企业发展。二是要充分发挥市场决定性作用，构建全国统一市场。具体措施包括强化市场基础制度规则统一、加快要素市场化改革步伐、推进市场监管公平统一。三要更好发挥政府作用，健全宏观经济治理体系。要完善宏观经济治理、加快建立现代财税制度、深化金融体制改革。

　　摘编自《经济日报》

　　【杨怀中：新时代科技文化创新当坚定文化自信】

　　武汉理工大学马克思主义学院教授杨怀中认为新时代推进科技文化创新当坚定文化自信，没有文化自信，就不可能有科技文化创新。文化自信，是一个国家、一个民族对自身文化的优越性、生命力以及未来发展前景的坚定信念。新时代科技文化创新坚定文化自信，就是要将蕴含在优秀传统文化中的思想观念、思维方式乃至科技方法转化为现实的制度范式和直接的生产力，以文化自信推进科技文化创新。只有这样，我们才能在世界科技文化的博弈中，始终保持对自身科技文化理想、科技文化价值的坚定信念，保持对自身科技文化生命力、科技文化创造力的高度信心，不断增强我国科技文化话语权，提升国家科技文化软实力。中国是一个文化资源大国，也是一个科技文化资源大国。中国古代科技文化中的整体性思维、“天人合一”思想、经世致用理念以及人文情怀等，表征着中国古代科技文化的独特气质和品格，对于今天的科技文化创新发展仍然具有重要意义，也都是今天科技文化创新发展必须坚持和弘扬的基本精神。世界科技强国也一定是世界科技文化强国，建设世界科技强国需要坚强有力的科技文化的引领和支撑，实现高水平科技自立自强必须夯实科技文化根基。事实上，世界科技强国的崛起都是以科技文化的发展繁荣为前提和基础的，没有一流的科技文化，就不可能建成一流的科技强国。

　　摘编自《中国社会科学网》

　　（光明网记者李彬整理）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）